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精确成像揭示了一个关键受体的信号是如何被调节的——这是改善精神病和其他药物的刺激

精确成像揭示了一个关键受体的信号是如何被调节的——这是改善精神病和其他药物的刺激

张贴:2022年5月12日
精确成像揭示了一个关键受体的信号是如何被调节的——这是改善精神病和其他药物的刺激

故事亮点

研究人员对GPCR的相关机制有了强有力的新见解,GPCR是一种细胞受体,其信号与许多精神疾病有关。这项研究将有助于改善与GPCR相互作用的药物的作用,包括精神病药物,使其更有效和/或减少副作用。

研究人员对一类无处不在的细胞受体的机制有了强有力的新见解,这些细胞受体的信号功能与许多精神疾病有关。

这些受体被称为G蛋白偶联受体(GPCR),是三分之一已获批准的药物的靶点,包括针对精神疾病的治疗药物,包括精神分裂症,双相情感障碍抑郁症. 例如,目前所有抗精神病药物的靶点多巴胺D2受体就是GPCR。

人类基因组编码约800种不同的GPCR,这些GPCR存在于全身细胞中,并参与调节身体的许多功能。它们遍布大脑,与多种神经递质、激素和其他分子结合。

细胞外结合并激活GPCR的神经递质(或药物)称为激动剂:其在受体内的对接引发一系列事件,导致受体与细胞内的G蛋白结合并激活。G蛋白携带可以开启或关闭多种细胞过程的信号。在这个意义上,GPCR可以被认为是一种将信号从细胞外部传输到细胞内部的结构。

当G蛋白信号停止或强度减弱的时刻到来时,一个复杂的生化过程开始。这个过程的中心是一种叫做β-阻遏蛋白的蛋白质。这项新的研究以前所未有的细节解释了β-arrestin是如何阻止或调节GPCR信号的。这提供了潜在改善与GPCR相互作用的药物(包括精神病药物)作用的方法,以使其更有效和/或减少副作用。

Wesley B.Asher博士。他是《华尔街日报》刚刚发表的一篇论文的三位第一作者之一,该论文的2014年BBRF青年研究员格兰特(grant)研究了β-arrestin与细胞受体相互作用以修改其信号的方式单间牢房,描述β-阻遏蛋白-GPCR相互作用。其他联合第一作者是丹尼尔·S·特里博士和G·格伦·格雷戈里奥博士。该团队的高级成员是斯科特·C·布兰查德博士和Jonathan A.Javitch,医学博士,哲学博士。,BBRF科学委员会成员,2010年BBRF杰出研究员,2003年独立研究员,1992年和1990年年轻研究员。

该团队使用了一种称为smFRET(单分子荧光共振能量转移)的新技术来解决单个分子水平上的事件,这有助于解释β-arrestin-GPCR相互作用和激活机制。

研究人员知道,当GPCR结构的一部分,即位于细胞表面下方的“尾巴”被磷酸化时,相互作用开始。这意味着含有磷酸基团的分子被添加到受体尾部。我们还知道,磷酸化受体尾部依次与β-阻遏蛋白表面的凹槽结合。然而,当βarrestin未与GPCR结合时,其表面的凹槽被βarrestin自身的尾部结构占据。

该团队对smFRET成像的研究揭示了β-arrestin的尾巴是如何被释放的,从而为结合GPCR的磷酸化尾巴让路。所有这些变化都可以被认为是β-arrestin-GPCR复合物的形状变化——“构象变化”。

该团队的研究表明,当不参与GPCR时,β-阻遏蛋白以一种非常稳定的状态存在,他们称之为“自动抑制”——只要其自身的尾部结构紧密结合在其表面的凹槽上,它就会保持这种状态。除非激动剂(如药物或神经递质)与细胞外的GPCR相互作用,否则β-阻遏蛋白将保持这种稳定状态。

这项研究表明,βarrestin的自抑制和激活状态之间的平衡如何控制GPCR信号的强度和持续时间。系统研究改变了这种平衡,可能会改进药物疗法,甚至为各种疾病设计新的药物。

“现在我们知道GPCR受体既可以激活G蛋白,也可以通过β-阻遏蛋白介导信号传导,希望我们可以通过发现优先激活一种或另一种途径的小分子来开发更特异的药物治疗,”Javitch博士评论道。

精确成像揭示了一个关键受体的信号是如何被调节的——这是改善精神病和其他药物的刺激2022年5月12日,星期四

研究人员对一类无处不在的细胞受体的机制有了强有力的新见解,这些细胞受体的信号功能与许多精神疾病有关。

这些受体被称为G蛋白偶联受体(GPCR),是三分之一已获批准的药物的靶点,包括针对精神疾病的治疗药物,包括精神分裂症,双相情感障碍抑郁症. 例如,目前所有抗精神病药物的靶点多巴胺D2受体就是GPCR。

人类基因组编码约800种不同的GPCR,这些GPCR存在于全身细胞中,并参与调节身体的许多功能。它们遍布大脑,与多种神经递质、激素和其他分子结合。

细胞外结合并激活GPCR的神经递质(或药物)称为激动剂:其在受体内的对接引发一系列事件,导致受体与细胞内的G蛋白结合并激活。G蛋白携带可以开启或关闭多种细胞过程的信号。在这个意义上,GPCR可以被认为是一种将信号从细胞外部传输到细胞内部的结构。

当G蛋白信号停止或强度减弱的时刻到来时,一个复杂的生化过程开始。这个过程的中心是一种叫做β-阻遏蛋白的蛋白质。这项新的研究以前所未有的细节解释了β-arrestin是如何阻止或调节GPCR信号的。这提供了潜在改善与GPCR相互作用的药物(包括精神病药物)作用的方法,以使其更有效和/或减少副作用。

Wesley B.Asher博士。他是《华尔街日报》刚刚发表的一篇论文的三位第一作者之一,该论文的2014年BBRF青年研究员格兰特(grant)研究了β-arrestin与细胞受体相互作用以修改其信号的方式单间牢房,描述β-阻遏蛋白-GPCR相互作用。其他联合第一作者是丹尼尔·S·特里博士和G·格伦·格雷戈里奥博士。该团队的高级成员是斯科特·C·布兰查德博士和Jonathan A.Javitch,医学博士,哲学博士。,BBRF科学委员会成员,2010年BBRF杰出研究员,2003年独立研究员,1992年和1990年年轻研究员。

该团队使用了一种称为smFRET(单分子荧光共振能量转移)的新技术来解决单个分子水平上的事件,这有助于解释β-arrestin-GPCR相互作用和激活机制。

研究人员知道,当GPCR结构的一部分,即位于细胞表面下方的“尾巴”被磷酸化时,相互作用开始。这意味着含有磷酸基团的分子被添加到受体尾部。我们还知道,磷酸化受体尾部依次与β-阻遏蛋白表面的凹槽结合。然而,当βarrestin未与GPCR结合时,其表面的凹槽被βarrestin自身的尾部结构占据。

该团队对smFRET成像的研究揭示了β-arrestin的尾巴是如何被释放的,从而为结合GPCR的磷酸化尾巴让路。所有这些变化都可以被认为是β-arrestin-GPCR复合物的形状变化——“构象变化”。

该团队的研究表明,当不参与GPCR时,β-阻遏蛋白以一种非常稳定的状态存在,他们称之为“自动抑制”——只要其自身的尾部结构紧密结合在其表面的凹槽上,它就会保持这种状态。除非激动剂(如药物或神经递质)与细胞外的GPCR相互作用,否则β-阻遏蛋白将保持这种稳定状态。

这项研究表明,βarrestin的自抑制和激活状态之间的平衡如何控制GPCR信号的强度和持续时间。系统研究改变了这种平衡,可能会改进药物疗法,甚至为各种疾病设计新的药物。

“现在我们知道GPCR受体既可以激活G蛋白,也可以通过β-阻遏蛋白介导信号传导,希望我们可以通过发现优先激活一种或另一种途径的小分子来开发更特异的药物治疗,”Javitch博士评论道。